Science顛覆性論文：神經退行性疾病治療新方向

一項驚人的研究發現顛覆了數十年來對機體修復解折疊蛋白質機制的認識，其大大擴展了開發出一些療法來預防與大腦中錯誤折疊蛋白質相關的一些疾病，如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病的機會。

加州大學伯克利分校分子與細胞生物學系干細胞研究教授、霍華德休斯醫學研究所研究員Andrew Dillin說：“這一研究發現提供了有關蛋白質折疊疾病的另外一種觀點；及追尋它們的一條新途徑。”

Dillin、加州大學伯克利分校的博士后研究人員Nathan A. Baird和Peter M. Douglas，以及他們的同事們將研究結果發布在了10月17日的《科學》（Science）雜志上。

細胞付出大量的努力來防止蛋白質解折疊，因為作為一種酶或是結構成分，蛋白質的活性有賴于正確的形狀和折疊。至少有350種獨立的分子伴侶不斷地巡查細胞，重新折疊錯誤折疊的蛋白質。熱是蛋白質的主要威脅之一，在煎雞蛋時澄清的白色蛋清會變得不透明證實了這一點，這是因為蛋白質解折疊，隨后像意大利面條那樣纏結。

35年來，研究人員一直都認為像發燒那樣，當細胞經歷熱休克時，它們會生成一種蛋白觸發一連串事件，讓更多的伴侶蛋白上場重新折疊有可能殺死細胞的解折疊蛋白。這一稱作為熱休克因子1（HSF-1）的蛋白質是通過結合到350多個伴侶蛋白基因的上游啟動子上，上調基因的活性，啟動伴侶蛋白*做到這一點的。這些伴侶蛋白zui初被稱作為“熱休克蛋白”。

給動物注入HSF-1證實不僅可以提高它們對熱應激的耐受，還能夠延長壽命。

因為錯誤折疊蛋白質累積與衰老和阿爾茨海默氏癥、帕金森氏病和亨廷頓氏病等神經退行性疾病有關聯，科學家們一直在尋找一些方法來人為地增高HSF-1，以減少zui終殺死腦細胞的蛋白質斑塊和纏結。到目前為止，盡管這樣的增強劑延長了包括小鼠在內一些實驗動物的壽命，但卻大大增加了癌癥的發病率。

Dillin研究小組在線蟲實驗中發現，HSF-1不只是觸發釋放了伴侶蛋白。它還具有一個同等重要的功能就是穩定細胞的細胞骨架——將基本材料運送到細胞各處的高速公路。

“我們認為，應該尋找一些途徑來使肌動蛋白（actin）細胞骨架變得更好，而不是生成更多的HSF-1來阻止亨廷頓氏病一類的疾病。這種策略或許可以避免上調HSF-1帶來的致癌副作用。

處于戰爭中的細胞

Dillin將細胞經歷熱休克比喻為一個國家遭受攻擊。在戰爭中，侵略者首先切斷所有的通訊，如道路、鐵路和橋梁，以阻止醫生來治療傷員。同樣，熱休克破壞了細胞骨架高速公路，阻止了伴侶蛋白“醫生”到達患者——錯誤折疊蛋白處。

“我們認為HSF-1不僅引出了更多的伴侶蛋白、更多的醫生，也確保了道路完好無損，維持一切的功能，確保伴侶蛋白可以到達樣本和受傷的戰士那里，”他說。

尤其是研究人員發現，HSF-1上調了另一個基因pat-10，其生成的一種蛋白質穩定了細胞骨架的構件actin。

通過提高pat-10的活性，他們能夠治愈改造表達亨廷頓氏病基因的線蟲，也延長了正常線蟲的壽命。

Dillin推測，HSF-1的主要功能實際上是保護actin細胞骨架。他和他的研究小組突變了HSF-1，使得它不再提高伴侶蛋白，由此證實了“只要你使你的細胞骨架能夠更好地運作，在具有正常水平熱休克蛋白的情況下你可以在熱休克中存活下來。”

他指出，研究小組的結果，即提高伴侶蛋白并非是在熱應激下生存的必要條件，與當前的看法如此矛盾對立，以致“我讓我的博士后在三年的時間里都終日苦惱，堅持更多的實驗來排除錯誤”。當Dillin近期將結果給蛋白質折疊研究團體的成員時，他說許多人的*反應竟是“這很有道理。”